Vers une thérapie de la silicose, maladie pulmonaire en recrudescence ?

Vers une thérapie de la silicose, maladie pulmonaire en recrudescence ?
Source : Sciencesetavenir.fr
17/12/2018 08:03

Des chercheurs du CNRS et de l'Université d'Orléans, en collaboration avec des cliniciens turcs, ont identifié un mécanisme clé de l'inflammation pulmonaire qui conduit à la silicose, une maladie mortelle. Leur étude montre que dégrader l'ADN libre présent dans les voies respiratoires bloque l'inflammation, et suggère une piste thérapeutique.

La silicose est une maladie pulmonaire incurable, provoquée par l'inhalation de particules de silice. Connue autrefois comme la maladie des mineurs, cette affection a tué en France plusieurs dizaines de milliers de personnes depuis 1945. C'est aujourd'hui encore l'une des plus graves maladies professionnelles, car elle concerne des dizaines de millions de travailleurs dans le monde. Les personnes touchées travaillent dans (ou sont exposées à) des industries qui utilisent du sable sous pression, comme la construction, l'exploitation minière de gaz de schiste (fracturation hydraulique), le textile (sablage des jeans pour leur donner un côté usé), ou encore les prothèses dentaires.

Une fois inhalées, les particules de silice restent dans les poumons ou elles ne peuvent être dégradées et éliminées. Les particules de silice captées par des macrophages qui tentent de les phagocyter provoquent une inflammation due à la libération de cytokines, qui sont des substances de signalisation cellulaire synthétisées par les macrophages pour agir à distance sur d'autres cellules et en réguler l'activité et la fonction. Les cytokines promeuvent un stress cellulaire qui provoque la mort des cellules de la muqueuse pulmonaire, et engendrent la prolifération des fibroblastes et de collagène autour de la particule de silice, avec pour résultat le remplacement de la muqueuse par une fibrose, du tissu cicatriciel. Les capacités respiratoires se dégradent et la mort survient au bout de quelques années. L'équipe de Valérie Quesniaux, du laboratoire Immunologie et neurogénétique expérimentales et moléculaire (CNRS/Université d'Orléans) s'est attaquée à ce problème. Leurs travaux sur la souris et des patients, publiés dans Nature Communications, cherchent à éclairer le mécanisme menant à l'inflammation chronique et cherchent une cible thérapeutique susceptible de l'enrayer.

Le rôle du système immunitaire dans le développement de la silicose

Les chercheurs ont montré que, chez les souris exposées à la silice, la mort des cellules pulmonaires provoquait la libération d'une grande quantité d'ADN libre dans l'environnement cellulaire. Ceci active une réaction en cascade, la "voie STING", une réaction de l'immunité innée qui provoque la prolifération de macrophages et l'accélération du phénomène d'inflammation décrit plus haut.

En temps normal, lorsque la voie STING répond aux attaques virales ou bactériennes, la réaction en cascade se produit comme suit : les détecteurs d'ADN des cellules reconnaissent l'ADN du pathogène qui les infecte et qui est présent dans le cytoplasme. Cela déclenche production d'un nucléotide, un messager de la signalisation cellulaire, la GMP-AMP cyclique. Par le biais de ce messager, le gène STING est activé. Il déclenche les facteurs de transcription de l'immunité innée et la production des cytokines. Mais, chez les souris atteintes de silicose, la voie STING ne réagit plus à l'ADN d'un pathogène, mais à l'ADN des cellules mortes dans les poumons, qui est présent en quantités anormalement élevées. Le mécanisme de défense immunitaire s'emballe, conduisant ainsi à l'inflammation chronique...




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